Biologen hebben het gen geïdentificeerd dat de ontwikkeling van cellen tot een menselijk lichaam start.
We weten nu welk gen de embryonale ontwikkeling bij mensen aanstuurt. Onderzoekers identificeerden het gen, NANOG, door met een techniek genaamd CRISPR-base-editing nauwkeurige veranderingen aan te brengen in het DNA van bevruchte eicellen.
De ontdekking kan uiteindelijk leiden tot een hogere slagingskans van ivf-behandelingen en mogelijk ook bijdragen aan de behandeling van aandoeningen die niet direct met vruchtbaarheid te maken hebben. ‘Een andere belangrijke reden om deze vroege stadia van de menselijke ontwikkeling te bestuderen, is dat ze van grote betekenis zijn voor de stamcelbiologie’, zegt bioloog Kathy Niakan van de Universiteit van Cambridge in Engeland. ‘Een beter begrip zal het stamcelonderzoek en de regeneratieve geneeskunde vooruithelpen. Dat kan uiteindelijk een ingrijpende invloed hebben op ons allemaal.’
Mens en dier
Uit studies met dieren, waaronder muizen, was al langer bekend dat NANOG een rol speelt bij de embryonale ontwikkeling. Het gen is vernoemd naar Tír na nÓg, de Keltische mythische wereld van de eeuwige jeugd, omdat de activering ervan stamcellen onsterfelijk maakt. Maar het nieuwe onderzoek laat zien dat NANOG bij mensen een andere functie heeft dan bij andere dieren.
Wanneer een bevruchte eicel zich begint te ontwikkelen, specialiseren de cellen zich in drie richtingen: ze vormen de placenta, de dooierzak – die ook voorkomt bij embryo’s van andere zoogdieren – of het embryo zelf. Toen de onderzoekers met behulp van base-editing NANOG uitschakelden in bevruchte muizeneicellen, ontwikkelde geen enkele cel zich tot voorlopers van de dooierzak.
Base-editing is een aangepaste vorm van CRISPR die telkens één DNA-letter verandert. Daarentegen knipt de oorspronkelijke CRISPR-techniek de DNA-streng door, wat tot uiteenlopende mutaties kan leiden. ‘Door de grotere precisie bij deze techniek is de kans op onbedoelde chromosomale afwijkingen kleiner dan bij de oorspronkelijke versie’, zegt Niakan.
Toen het team NANOG uitschakelde in menselijke eicellen die waren gedoneerd door vrouwen die een ivf-behandeling ondergingen, gebeurde iets anders: geen enkele cel ontwikkelde zich tot cellen die het embryo vormen. Met andere woorden: de activering van NANOG blijkt het startsein te zijn voor het ontwikkelingsprogramma dat uiteindelijk leidt tot de vorming van een menselijk lichaam.
Opvallend genoeg zagen deze embryo’s er onder de microscoop nog steeds normaal uit. Bij ivf wordt de keuze welk embryo wordt teruggeplaatst grotendeels gebaseerd op de vorm, zegt Niakan. ‘In ongeveer de helft van de gevallen lijkt een embryo zich qua vorm goed te ontwikkelen, maar blijkt het toch niet in staat zich in de baarmoeder in te nestelen’, zegt ze. ‘Misschien kan het identificeren van genen zoals NANOG ons helpen die slagingskans te vergroten.’
Meerdere studies
Het team van Niakan is niet het eerste dat menselijke embryo’s met base-editing bewerkt. Dat gebeurde voor het eerst in 2017, maar toen gebruikten de onderzoekers embryo’s die vanwege afwijkingen waren afgekeurd. Daardoor waren de resultaten niet representatief voor gezonde embryo’s.
Vorige maand publiceerde het team van bioloog Dieter Egli van de Columbia-universiteit in de VS bovendien een onderzoek waarin base-editing was toegepast op embryo’s die uit twee cellen bestonden. Dit werk is nog niet door vakgenoten beoordeeld.
‘Wij probeerden iets fundamenteel anders te bereiken’, zegt Niakan. ‘Ons onderzoek draait om het begrijpen van de functie van cruciale genen. Dit is de eerste keer dat deze techniek is gebruikt om de functie van genen in menselijke embryo’s te onderzoeken. De studie van Dieter Egli was gericht op het corrigeren van mutaties die ziektes veroorzaken.’
Volgens Egli laat het onderzoek van Niakan overtuigend zien dat NANOG een essentiële rol speelt in de menselijke ontwikkeling, en dat die rol verschilt van die bij muizen.
Alle drie de onderzoeken wijzen erop dat CRISPR-base-editing van menselijke embryo’s veel veiliger is dan het bewerken van genen met de oorspronkelijke CRISPR-techniek, zoals eerder gebeurde bij drie kinderen. Toch benadrukt bioloog Mary Herbert van Monash-universiteit in Australië, die meewerkte aan het onderzoek van Niakan, dat het nog veel te vroeg is om CRISPR-base-editing te gebruiken om genetisch aangepaste kinderen te krijgen, bijvoorbeeld om erfelijke aandoeningen te voorkomen. ‘De technologie is daar nog niet klaar voor. Volgens mij zijn we het daar allemaal over eens.’
Belangrijk obstakel
Een belangrijk obstakel is dat de genetische aanpassing vaak slechts in een deel van de embryocellen slaagt. Dit verschijnsel staat bekend als mozaïcisme. Daardoor kan een embryo na genetische correctie nog steeds cellen bevatten met de oorspronkelijke mutatie, waardoor het kind de bijbehorende aandoening alsnog kan ontwikkelen.
Bij een van de genetische aanpassingen die Egli’s team probeerde uit te voeren, vertoonde 80 procent van de embryo’s mozaïcisme. Het team van Niakan voerde de bewerking in een veel vroeger stadium uit, door het mechanisme voor genbewerking tegelijk met het sperma in de eicellen te injecteren. Dat verminderde het mozaïcisme enigszins, maar niet voldoende: nog steeds vertoonde de helft van de eicellen mozaïcisme. ‘Dat percentage zou in veel situaties nog altijd veel te hoog zijn als deze methode zou worden gebruikt om een DNA-variant te corrigeren die een erfelijke aandoening veroorzaakt’, zegt bioloog Robin Lovell-Badge van het Francis Crick-instituut in Engeland.
Volgens Niakan zou het op dit moment zeer onethisch zijn om base-editing te gebruiken om kinderen genetisch aan te passen. Toch sluit ze niet uit dat dit in de toekomst ooit mogelijk wordt. ‘Ik pleit voor veel meer fundamenteel onderzoek dat openbaar beschikbaar is en waarover een breed publiek debat wordt gevoerd.’
Geef een reactie